Защо хората се борят за обещаващо лечение на фатална детска болест?

Хю и Крис Хемпел, чиито дъщери Адди (вляво) и Каси имат Ниман-Пик тип С-1 и получават циклодекстрин интравенозно и чрез гръбначни инжекции. Хю и Крис Хемпел

Защо хората се борят за обещаващо лечение на фатална детска болест?

От Мередит УодманОкт. 6, 2016 г., 16:00 ч

Амбициозният център на Националните здравни институти (NIH), посветен на ускоряване на изследванията от пейка до леглото, редовно кани експериментално лекарство за рядко метаболитно разстройство като един от първите си големи успехи. Но ожесточената битка, в която участват НИХ, две компании и противоположни лагери на изследователи и родители на деца с фаталното състояние, е победа на триумфа. Флашовете включват как да се приложи лекарството и дали 5-годишният Национален център за подобряване на транслационните науки (NCATS) в Бетесда, Мериленд, е наклонил търговските условия в полза на една компания. Недоволна, конкурентна фирма дори е изпратила писмо до Франсис Колинс, директор на NIH, с копия до няколко членове на Конгреса, като се оплаква, че агенцията "избира победители и губещи в програмите за развитие на частните предприятия".

Фурорът заобикаля използването на циклодекстрини, семейство молекули захарна форма на поничка, за лечение на Niemann-Pick тип C-1 (NPC), смъртоносно наследствено заболяване, което не позволява на организма да метаболизира холестерола и други липиди. Полученото натрупване на мазнини вреди на мозъка, черния дроб и белите дробове. Почти винаги увреждането на мозъка е това, което убива, често по времето, когато децата достигнат тийнейджърите си.

През последното десетилетие изследователите, работещи с модели на котки и мишки на NPC, показаха, че циклодекстрините могат да облекчат симптомите и да забавят прогресията на болестта. Въпреки че механизмът им на действие не е напълно разбран, циклодекстрините лесно свързват холестерола, изчерпвайки го от клетките в културата. С разпространението на откритията на животните редица отчаяни родители получиха одобрение от американската агенция по храните и лекарствата, за да могат техните лекари да прилагат лекарството по протоколи за „състрадателна употреба“. Техният опит даде анекдотични доклади за подобрения.

Междувременно, за да проведе лабораторни проучвания на съединенията и след това официални изпитвания за безопасност при хора, NCATS организира сътрудничество между няколко извънредни следователи, шест института на НИХ и шепа фондации, лансирани от родители на деца с NPC. През декември 2014 г. центърът сключи споразумение за съвместно изследване и развитие, по силата на което Vtesse, компания от Гейтерсбург, Мериленд, пое терапията, прехвърляйки лекарството в решаващо клинично изпитване в късен стадий за период от 18 месеца. Това е „огромна печалба за нас, за пациентите: получихме това съединение през така наречената Долина на смъртта по този вид съвместен екипно базиран начин за забележително кратко време и успешно го предадохме на частната индустрия“, казва NCATS Режисьор Крис Остин.

Ако можехме да спрем неврологичните симптоми по някакъв друг начин, освен да давам на сина си гръбначен кран на всеки 2 седмици, повярвайте ми, че бих го направил.

Филип Марела, родител, който загуби дъщеря си на 19 години от болестта и чийто 17-годишен син получава интратекално циклодекстрин

Но Vtesse има съперник, който започва клинични изпитвания на собствения си циклодекстрин. CTD Holdings, малка компания, базирана в Гейнсвил, Флорида, която произвежда циклодекстрини за най-различни цели, разбра за техния потенциал като NPC лечение, след като се свърза с Крис и Хю Хемпел, родителите на близнаци с болестта. Миналия месец тя спечели регулаторни одобрения в Съединените щати и Обединеното кралство, за да започне изпитвания, изучаващи безопасността и фармакологичните ефекти на Trappsol Cyclo, циклодекстрина, който е разработил за лечение с NPC. Докато клиничното изпитване на Vtesse доставя своето лекарство VTS-270 директно в цереброспиналната течност чрез лумбална пункция, CTD ще тества интравенозно (IV) приложение.

Тази разлика е в основата на многостранния спор. За да атакува най-ефективно неврологичните симптоми, лекарството трябва да достигне до мозъка, а циклодекстринът е голяма молекула, която не преминава кръвно-мозъчната бариера. Ето защо Vtesse, а преди това свиканият от NCATS екип, избра "интратекалния" маршрут, в цереброспиналната течност. Vtesse казва, че непубликуваните резултати от по-ранно изпитване, когато лекарството все още се пасирало от NCATS, показват, че децата с NPC, които са приемали лекарството интратекално, са имали "значително" по-малка неврологична прогресия след 12 и 18 месеца, отколкото контролна група от нелекувани деца. Сега тя провежда късен стадий, рандомизирано, двойно сляпо, фалшиво контролирано изпитване на интратекалния си циклодекстрин при деца и тийнейджъри с NPC в Съединените щати и Европа, като допълнителните пробни сайтове очакват одобрение в Австралия.

Как лекарството би могло да помогне на мозъка, ако вместо него се прилага интравенозно, не е ясно, но някои данни предполагат, че може. В миши модели на заболяването циклодекстрин, прилаган периферно забавено начало на заболяването, намалено натрупване на мазнини в мозъка и значително удължаване на живота, са открити няколко публикувани проучвания. В презентации това лято представителите на CTD съобщават за анекдотични случаи на неврологични подобрения - като двигателни умения и говор - при деца, лекувани интравенозно с циклодекстрин на компанията на базата на състрадателна употреба, включително дъщерите на Hempels. Освен това компанията отбелязва, че методът на IV доставка може да защити други органи, засегнати от NPC.

Андрю и Дана Марела, през 2012 г. Дана почина през 2013 г. Сега на 17 години, Андрю получава циклодекстрин чрез спинална инжекция в клинично изпитване. Приблизително 43 бебета се раждат с Niemann-Pick тип C-1 в Съединените щати всяка година. Семейство Марела

Все пак предположението, че IV формата на лекарството може да предизвика значими неврологични подобрения при деца, разгневи някои родители. На среща през юни в Тускон, Аризона, от Фондацията за медицински изследвания „Ара Парсегиан“ „всички ада се разпаднаха“, припомня биохимикът Елизабет Нойфелд от Калифорнийския университет в Лос Анджелис, експерт по лизозомни заболявания за съхранение, включително NPC. "Никога не съм виждал нещо подобно на среща." Напрежението продължи по време на срещата през август на Националната фондация за болести на Ниман-Пик в Данвър, Масачузетс.

Някои родители и учени твърдят, че CTD обещава мозъчни подобрения, тъй като лекарството му не може да достави и отчитане на редки пациенти, които иначе биха могли да се запишат в клиничното проучване на Vtesse. "Ако ще се опитате да започнете да продавате родители на" Не е нужно да се занимавате с интретекъл ", излагате децата на риск според мен. Много се разстроих", казва Филип Марела, който загуби дъщеря си на 19 години болестта и чийто 17-годишен син интратекално получава циклодекстрин като част от изпитанието на Vtesse. "Ако можехме да спрем неврологичните симптоми по някакъв друг начин, освен да дам на сина си гръбначен кран на всеки 2 седмици, повярвайте ми, че бих го направил."

Някои изследователи на NPC, които не са свързани с Vtesse, изразяват подобно безпокойство. "Това е неврологично заболяване и за да има най-добра надежда да помогне на децата, лекарството трябва да попадне в мозъка", казва биохимикът Сюзан Пфефер от Станфордския университет в Пало Алто, Калифорния.

И все пак някои родители на деца с NPC подкрепят предложеното изпитване на CTD и също така са категорични, че маршрутът на IV трябва да бъде вариант. „Не всички пациенти с NPC имат неврологични усложнения. За да се обобщи за състояние, което е силно хетерогенно, липсва изцяло въпросът“, казва Крис Хемпел. „Интратекалната терапия сама по себе си не му е достатъчна“, добавя Шанън Риди, чийто 7-годишен син Чейс има NPC. "Мога да ви кажа със сигурност, че след като започна само интравенозно [циклодекстрин], синът ми започна бързо да добавя речник и да подобри изследванията при гълтане. Фината му двигател също се подобри значително."

Европейски експерт по NPC, който няма връзка с никоя компания и желае да остане анонимен, казва, че може да се направи ясен случай за тестване на лечение само с IV циклодекстрин на болестта, например за семейства, които може да не искат да се излагат децата им към по-инвазивните интратекални процедури и при възрастни, които развиват по-късно форма на заболяването, която напредва по-бавно. Този изследовател казва, че проучването с CTD, което включва възрастни в САЩ и деца в Европа, трябва да реши дали IV терапията няма неврологична полза, както твърдят критиците.

Ние нямаме по-голям контрол над това, което прави Vtesse, отколкото аз имам над Вашингтонските национали.

Крис Остин, директор, Национален център за насърчаване на транслационните науки

В нов обрат, двама учени, финансирани от НИХ, свързани с Втесе, предлагат свои собствени изпитвания за IV доставка. Развитието вбеси CTD, което критикува NIH и няколко негови интрамурални и извънмурални изследователи, които изучават NPC. В писмо до Колинс от 19 август адвокати, представляващи CTD, предупредиха, че NIH ще подкопае компанията, ако подкрепя двата предложени изпитания, които ще тестват IV доставката на циклодекстрин на Vtesse при бебета и деца, с надеждата да защитят черния си дроб и други органи, които са интратекални доставката не може да достигне.

Едно от предложенията, представени от CTD, идва от Forbes Porter от Националния институт за детско здраве и човешко развитие Енис Кенеди Шрайвър в Бетесда, който ръководи спонсорираните от NCATS ранни изследвания на хора на циклодекстрина, който стана VTS-270 и който сега е съпредседател Научен консултативен съвет на Vtesse. Портър ще даде лекарството интравенозно на засегнатите деца и ще следи маркерите за хронично чернодробно възпаление и съхраняване на чернодробни липиди и холестерол. В другото предложение Даниел Ори, който изучава биомаркерите на NPC във Вашингтонския университет в Сейнт Луис в Мисури и е член на предклиничния научен консултативен съвет на Vtesse, търси финансиране от NIH за тестване на VTS-270 интравенозно при NPC новородени, страдащи от агресивно чернодробно заболяване заради натрупването на мазнини Надеждата е, че те могат да бъдат пощадени трансплантации на черен дроб или рак или цироза надолу по течението. Във второ рамо Ори би добавил IV терапия към режима на децата, приемащи лекарството интратекално.

"Защо NIH ще започне интравенозно изпитание? Това е дублиране на усилията", обвинява неврологът в развитието Шарон Хринков, старши вицепрезидент на CTD по медицинските въпроси и бивш изпълняващ длъжността директор на Международния център на Fogarty на NIH. "Това е загуба на долари на данъкоплатците, защото това вече се прави от CTD."

Оплакванията на CTD са "тревожни", защото дублирането на работата в частния сектор "е точно това, което NCATS не прави", казва Остин. "Ние нямаме по-голям контрол върху това, което Vtesse прави, отколкото аз над Вашингтонските национали." В действителност NCATS направи точно това, което законодателството на Конгреса, което го установява, каза: да извади от риск нещо точно до момента, в който може да бъде лицензиран за частния сектор. "

Н. Скот Файн, изпълнителен директор на CTD, не е назначен. "В тази [VTS-270] програма за развитие няма линия между Vtesse и NIH. Когато NIH стои на публично място и говори за циклодекстрин и Niemann-Pick тип C, те говорят от устата на Vtesse."

В крайна сметка има едно нещо, за което всички страни са съгласни: конфликтът между страните, които споделят целта да помогнат на умиращите деца, е тъжен - а не това, което някой от тях би избрал. Всъщност целият спор, казва европейският експерт по NPC, замъглява водата за родителите, които са предизвикали да решат дали да влязат в клинично изпитване на дете, и ако да, кой от тях. „Много им е трудно да вземат информирани решения за това какво трябва да правят.“

  • Alt текст

    Свързан член

    Клиничното изпитване за неуспех се пренебрегва в хартия за историята на успеха на центъра на NIH, прикован до леглото